Nemesi családból származott, édesapja Kölcsey Péter, édesanyja Bölöni Ágnes volt. Atyja korán meghalt (1796. augusztus 9-én), ezért az akkor 6 éves Kölcseyt édesanyja Debrecenbe küldte iskolába, ahol 14 éven át, 1809-ig tanult, hittan kivételével szinte minden tudományt. 11 éves korában meghalt édesanyja, ezután a háztartást Panni néni, a család régi, hű szolgája vezette, s gondját viselte úgy neki, mint három testvérének. A megyei hatóság az árva gyermekek gyámjául Gulácsy Antalt nevezte ki, némi anyagi támogatással ő is segített a családon.

1813-ban költészetet tanult. A latin nyelvet elsajátította ugyan, de a latin versírásban nem jeleskedett. Ebben az évben himlő támadta meg: ekkor veszítette el bal szeme világát.

Az élő idegen nyelvek közül először a franciát sajátította el, azután a németet. Legkedvesebb írói Heinrich von Kleist, Voltaire, Klopstock voltak. Tanult ógörögül is, ebben azonban eleinte nem mutatott komoly előmenetelt, csak Kazinczy Ferenc sürgetésére kezdett rá komolyabb gondot fordítani.

16 éves kora óta próbálkozott versírással is, azonban saját tanúsága szerint első zsengéit megsemmisítette. Még 1805-ben, Csokonai Vitéz Mihály temetésén ismerkedett meg Kazinczyval, akinek szíves fogadtatása, illetőleg későbbi barátsága nagy hatással volt rá. Első fennmaradt levele Kazinczyhoz 1808. május 19-ére datálódik. Nagyjából ettől az időtől fogva Kazinczy legfőbb oktatója és példaképe lett Kölcseynek. Tanulmányai mellett – szintén Kazinczy buzdítására – kivonatokat írt, s néhány tárgyat ki is dolgozott, például egy értekezést a poézisről, 1808 decemberében.

1809-ben befejezte tanulmányait a debreceni református kollégiumban, Pestre ment törvénygyakorlatra, azonban ügyvédi vizsgára már nem jelentkezett: feladta a jogi pályát az irodalomért. Álmosdra vonult vissza kis birtokára, s ott gazdálkodva egyedül tanulmányainak élt. Mindemellett gondoskodott öccseiről is.

1815-ben testvéreivel megosztozott az örökségen, és Szatmárcsekére költözött. Itt is a gazdaságnak, tanulmányainak és az irodalomnak élt. Széles körű levelezést folytatott: levelezett Kazinczyval, Szemere Pállal és másokkal. Többször is meglátogatta Kazinczyt annak birtokán, az 1815-ös nyár jó részét is ott töltötte vendégeként.

Nagy figyelmet keltett a Mondolatra való Felelet, melyet Szemerével együtt dolgozott ki 1815-ben. E mű egyben Kölcsey határozott állásfoglalása volt a nyelvújítás mellett, és nagyban előmozdította későbbi sikereit. Legkiválóbban az irodalmi kritika területén működött: véleményét hallatlan szigorúsággal mondta ki, ezzel magára is haragítva a közvéleményt és az írókat.

1823. január 22-én fejezte be nagy költeményét, a Himnuszt. E napot ma a magyar kultúra napjaként ünnepeljük. A mű eredeti kéziratát Kölcsey saját kezű aláírásával az Országos Széchényi Könyvtár őrzi.

Kazinczy később személyes barátságra lépett Kisfaludy Károllyal és az Aurora-körrel is. 1826-ban Pestre utazott, ahol megalapította az Élet és Literatura című folyóiratot. 1827 januárjában ismét visszavonult birtokára, ahol leginkább időközben elhunyt öccse családjának ügyei kötötték le.

Az 1829. évi tisztújításkor a megye főispánja, báró Vay Miklós Kölcseyt tiszteletbeli aljegyzőjévé tette, a Magyar Tudományos Akadémia igazgatósága pedig Pozsonyban 1830. november 17-én a nyelvtudományi osztály vidéki rendes tagjává nevezte ki.

1832-ben megyei főjegyzővé, ugyanabban az évben november 6-án országgyűlési követté választották. Mint szónok a magyar nyelv ügyében tartott beszédével tűnt ki legelőször, később többi beszédével országos hírnévre tett szert. A parlamenti szónoklatot ő emelte irodalmi és művészi színvonalra, tőle tanultak később az 1830-as, 1840-es évek szónokai: Deák Ferenc, Kossuth Lajos, Eötvös József és Szemere Bertalan.

Mint politikus a reformok híve volt, küzdött Erdély és a részek visszacsatolásáért, az alkotmánynak a nép felszabadításával korszerűsített átalakításáért és a magyar nyelv jogaiért.

Követi pályája 1834-ben ért véget, amikor megyéjében a reformokat ellenzők kerültek többségbe. Búcsúbeszédével 1835. február 9-én annyira meghatotta a rendeket, hogy az országgyűlés a beszéd után arra a napra felfüggesztette az ülést, és Kossuth arról a napról gyászkeretben küldte szét az Országgyűlési Tudósításokat.

Hazatérése után ismét sikerült többséget biztosítania megyéjében a szabadelvű eszméknek. Többé politikai közszereplést azonban nem vállalt, kizárólag az irodalomnak élt. 1836. november 12-én a Kisfaludy-társaság alapító tagja lett.

Utolsó nagy műve, Wesselényi védelme, melyet barátja hűtlenségi perében készített, kimerítette erejét. Valószínűleg vakbélgyulladást kapott, és meghalt.